巴西丛林里一只蝴蝶偶尔扇动了一下翅膀，就让美国德克萨斯州掀起一阵龙卷风......最近，一阵诡异的蝴蝶效应在中国生物医药行业真实地发生了。年7月2日，药监局出台了四项指导原则，其中一项为《以临床价值为导向的抗肿瘤药物临床研发指导原则》。这其实是一项与国际接轨，倡导“患者为中心的药物研发（PFDD）”原则的中规中矩的指导原则。整个指导原则强调的药物研发应以患者为中心，以临床价值为导向。吊诡的是，因为一些自媒体对指导原则中关于对照药的描述，解读为对metoo模式的打击，进而解释为利空伪创新和CRO的*策。随之而来的是国内生物医药企业的股价普遍暴跌，也被认为与此指导原则直接相关。尽管随后一些行业专家和证券公司对此进行了更为理性的解读，然而似乎未能阻止整个市场蔓延的情绪。然而，只要认真复盘就会发现，指导原则是中规中矩的，强调的是临床价值，而非直接对标创新，更无关metoo的打压。患者为中心的药物研发：PFDD此次蝴蝶效应一个最大的问题就是一些自媒体断章取义，将PFDD与metoo直接关联，后续一些证券公司的解读也只是针对对照药这一句话进行针对性解释。几乎很少有人对整个原则出台的背景和初衷进行复盘。市场过度反应的核心原因则是自媒体传播速度远远超出了市场系统、理性解读的速度。对照药部分的药企其实仅此该指导原则中第三部分临床试验设计中第二小节关键研究阶段中第一点选择合适临床试验设计的第一小点。在该指导原则的起草背景中，药监局明确指出“以患者需求为核心，临床价值导向已经成为普遍共识”。ICH在年11月通过了以患者为核心的药物研发（PFDD）议题文件，我们的监管机构则是在坚持与国际接轨。FDA其实做了更细致的工作，从年起就推动PFDD方面的工作。FDA一共出台了四项指导原则，其中仅第一项刚刚定稿。那么，PFDD的初衷到底是什么呢？以患者为中心到底是针对那些方面的具体工作呢？从FDA的一些具体工作我们可以更好的理解。如FDA上述四项指导原则就是PFDD的具体方法学，包括搜集输入信息（input），确定什么对患者而言是最重要的，选择、发展并修订临床结果评估方式，整合这些评估方法到药物审批的决定中。具体而言，就是相对于传统药物研究以既定标准评估药物的疗效，单纯的搜集患者反馈和量表，决定药物的审批结果，而是将患者的需求整合到整个药物研发和审批过程中。具体而言，FDA就PFDD针对多种疾病召开了相关会议。以乳腺癌为例，从PFDD会议内容就能看出，相比于传统的药效评估，PFDD更重视症状的分析，并搞清楚到底哪些症状对病人影响最大。同时，需要搞清楚，患者对于目前的治疗方案有什么前瞻性的看法。具体而言，FDA推出了患者报告治疗结果（PROs）的指导原则，即感觉/功能，FDA鼓励发展新的、可靠的、很好定义的PRO工具，便于抓住对患者而言最重要的临床获益概念。推而言之，现行的评估方案很多时候以肿瘤缩小为目标，副作用可以接受，但对于患者来说，很多时候这些副作用严重影响的生存质量，甚至不愿意治疗。如果这些是个例，还可以理解，如果是普遍情况，那么就说明现有的治疗结果评估方案中是需要进一步增加患者自身的感受的。最优支持治疗（BSC）与Metoo说完了PFDD，回到此次蝴蝶效应的另一个关键问题，那就是强调与最优支持治疗（BSC）的对照，以充分证明临床价值。首先要说明的是，这一条与metoo没有任何直接关系，但蝴蝶效应的发生恰恰是因为metoo过度竞争是国内生物制药行业的一个最大痛点，媒体片面解读引发了行业内的过度传播。第一，该指导原则和metoo有无直接关系？能否限制metoo？指导原则强调的是与最优支持治疗对照，最优支持治疗首先是已经上市的，metoo类药物首先并非一个严格概念，只是行业内便于区分同类药物中第一个（FIC）和其他药物，很多都是同一阶段研发的。如FDA批准了5个PD-1，这些基本属于同一时代，开展临床研究时还没有同类药物上市，因此不需要与其他PD-1对比。如果同类药物已经有获批上市，metoo是否需要与之对比。这也是不必要的，metoo本质上属于创新药，Opdivo和Keytruda之后，欧美正在进行临床的PD-1抗体也很少与之对照，这本质上是一种正常的竞争行为。同类新药头对头，多是Mebetter为建立市场地位，如百济神州泽布替尼与依鲁替尼的对比，但这不是监管强制的。因此，该指导原则和metoo可以说没有任何直接关系。重要的是，metoo成为mebetter还是meworse是结果来说明，而不是预先判定的。如果不做头对头，也就很难判断是mebetter还是meworse。第二，metoo的痛点何在？如何改变？理论上来说，专利是保证创新的唯一硬性标准。只要专利严格，metoo类药物其实也是不同的结构，或不同的技术，临床上也可能给不同亚群患者带来获益，都可能有细分赛道优势。具体到大分子和小分子、新技术和新靶点又有很多具体的不同情况。历史上的两个药王，阿托伐他汀和阿达木单抗都不是FIC，阿托伐他汀是老五，阿达木是老三，但都给患者带来了最大的临床价值。对于小分子，筛选新的母核是不太容易的，因为需要平衡安全性和有效性，以及跨国成药性的门槛。国内由于专利环境相对宽松，所以很大程度上是在国外同类新药的母核基础上修改，以规避专利，如国内三代EGFR抑制剂很多都是在奥希替尼的基础上改构的。这一类的metoo和国外的metoo并非同一个概念，可以称之为规避专利药物。但从专利和法律角度讲，这些都是创新药。如果重新筛选母核，那就是国外相同意义的metoo新药。但无论哪种情况，都有可能比奥希替尼更好或更差，因此，没法从临床价值来做不同的期待。从法律角度，两种都是同类新药，临床要求也肯定是相同的。对于大分子，由于抗体药物的可变区组合是自然进化的过程，因此针对同一个靶点筛出来的都是新序列，且抗体的结构决定了成药性不会有太大的问题。国外如BMS和Ono的专利还保护了阻断PD-1/PD-L1通路治疗癌症的用途，所以默沙东等还需要支付高额专利许可费。国内则没有这么宽泛的保护范围，大分子的follow也就更加没有门槛。正因如此，PD-1可以有上百家做新药，都有新的序列，小分子如三代EGFR抑制剂虽然数量多，但基本上多数都沿用了国外新药的母核。但这些，都只能依靠专利做限制，而无法通过监管途径或指导原则做区分对待。第三，该指导原则从创新角度是不是完全没意义？也不是，虽然该指导原则从主流的metoo没什么影响。但对于已经迭代的药物，如果连上一代药物也打不过，那几乎是不能过了。但要注意，这只是一种伦理思维和底线思维，即便没有这个原则，实际上也应该是这么执行的。只不过，有了明确的原则之后，有了更明确的依据，杜绝了开历史倒车的机会。但也仅此而已，不能过度解读。第四，对未来创新药研发的意义何在？过度竞争是市场行为，监管方的这个指导原则其实没有太多实际上的限制意义。对于浪费临床资源的问题，有一些意见是认为PD-1那么多，临床患者都不够用了。这其实和指导原则没有关系，假设同类PD-1效果相当，入组患者使用免费药物，这对患者来说并未影响到临床价值或违背患者为核心的原则。另一种意见是认为同类药物过多，占用了开发更好新药的机会。但这个悖论在于，无论是metoo还是原创新药，并没有人能从理性角度预期哪种的临床效果更好，实际上，原创新药当然有可能带来突破性的效果，但这种概率很小，而失败的概率肯定是最大的。而metoo类药物可能更好，也可能更差，是mebetter或meworse是没法预先判断的。所以，临床价值与创新没有直接的、必然的联系，也无法以此对同类药物或原创新药做具体的限制。但该指导原则，至少强调了与BSC的对照，避免了开倒车的问题。同时，对于创新的象征意义大于实际意义。指导原则强调的是临床价值，而非创新。但蝴蝶效应既已产生，讨论角度转到了对创新、对metoo过度竞争的问题上，那么，这些痛点也是客观存在的，虽有诸多偏颇讨论但还是反映了整体的市场情绪。
总结
临床价值和创新本质上是两个问题，而且没有必然联系。虽然这一场蝴蝶效应反应了市场整体认知水平，但至少某种程度上表达了市场对于当下过度竞争环境的担忧。前路漫漫，创新并无止境，产业迭代仍需努力，但metoo不该污名化，具体问题需要具体分析。创新本身不是价值，有价值的创新才是目标本身。Metoo不代表没有创新，市场终将在产业发展的过程中不断成长。传奇生物的BCMACAR-T、康方生物的AK、新码生物的ARX、乐普生物的普特利单抗（HX）等很多国产药物已经具备了国际竞争力，是否是Fastfollow并不是问题关键，如何在潮流中深耕技术，选择好的切入点，研发更好产品，如果新技术转化为更好的临床价值，就是我们的最终目标。至于挪用母核做改构，这种一般出海较为困难，但在国内的专利环境是可行的。既定的专利环境下，如果可以做同母核改构，为何一定要去做风险更大结果类似的原创呢。说到底，这是一种市场行为，无可厚非。至于真正鼓励原创新药，靠的是专利，全球创新则是能做到全球专利保护。预览时标签不可点收录于话题#个上一篇下一篇